• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2007]213號
• 【發(fā)布日期】2007-04-15
• 【生效日期】2007-04-15
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則--對主要研究結果的總結及評價

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則--對主要研究結果的總結及評價

(國食藥監(jiān)注[2007]213號)





各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范和指導中藥、天然藥物研究工作，保證研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――對主要研究結果的總結及評價》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――藥學研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――藥理毒理研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――臨床試驗資料綜述》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○七年四月十五日





中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――對主要研究結果的總結及評價



 目 錄



 一、概述

 二、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）中藥、天然藥物新藥申請

 1．申請臨床試驗

 1．1品種概況

 1．2主要研究結果總結

 1．3綜合分析與評價

 2．申請生產(chǎn)

 2．1品種概況

 2．2主要研究結果總結

 2．3綜合分析與評價

 （二）已有國家標準的中藥、天然藥物的申請

 1．品種概況

 2．主要研究結果總結

 3．綜合分析與評價

 三、參考文獻

 四、著者



 中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則

 ――對主要研究結果的總結及評價



 一、概述

 《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則―對主要研究結果的總結及評價》（簡稱指導原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關要求而制訂。

 本指導原則針對中藥、天然藥物研發(fā)立題目的與依據(jù)、主要研究結果的總結、綜合分析與評價等方面，對申報資料格式與內(nèi)容進行規(guī)范并做出一般性的要求。該資料是對藥學、藥理毒理和臨床研究綜述資料的進一步總結和提煉，強調(diào)對各項研究結果及其相互聯(lián)系的綜合分析與評價。注冊申請人需在“安全、有效、質(zhì)量可控”這一藥物研究和技術評價共同遵守的原則指導下，對申報品種進行綜合分析與評價，以期得出科學、客觀的結論。

 不同注冊分類的藥品資料的撰寫可參照本指導原則的一般要求，并結合品種的特點，在具體內(nèi)容上有所側(cè)重或取舍。

 本指導原則分為中藥、天然藥物新藥申請和已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑的申請兩部分。中藥、天然藥物新藥申請部分又分為申請臨床和申請生產(chǎn)兩部分。



 二、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）中藥、天然藥物新藥申請

 1．申請臨床試驗

 1．1．品種概況

 簡述基本情況，包括：

 藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進行說明。

 處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制劑，應說明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定的依據(jù)。原料藥、輔料的質(zhì)量標準出處。是否有貴細藥材、瀕危藥材，是否對原料來源進行過調(diào)研。

處方來源，申報的功能主治（適應癥），用法用量及折合原料藥量〔臨床擬用量，按60kg體重計算的g（mg）/kg或g（mg）原藥材/kg〕、用藥特點，擬定療程。

 如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡要說明擬改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標準出處，比較現(xiàn)標準與原標準的功能主治、日用原料藥量是否一致。

 是否有臨床應用史，有無不良反應報道，相關的研究進展情況。

 簡述研發(fā)背景和研發(fā)過程，包括知識產(chǎn)權方面內(nèi)容。

 申報單位、全部試驗單位（分別描述藥學、藥理毒理及臨床試驗單位）。

 1．2．主要研究結果總結

 1．2．1 藥學

 簡述制法及工藝參數(shù)、中試研究結果和質(zhì)量檢測結果。若為改劑型的品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同及參數(shù)的變化情況。

 簡述質(zhì)量標準中列入的鑒別和檢查項目、方法和結果。闡述對毒性成分等的控制方法。說明含量測定指標、方法及含量限度。

 簡述穩(wěn)定性考察方法及結果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器。



 1．2．2 藥理毒理

 簡述藥效學試驗結果，重點說明支持功能主治（適應癥）的試驗結果。

 簡述一般藥理學的試驗結果。

 簡述急性毒性試驗的主要結果，重點描述毒性反應，提供半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量。

 簡述長期毒性試驗的主要結果，包括受試動物，劑量組別，給藥途徑，給藥周期，安全劑量、中毒劑量、毒性作用靶器官以及毒性反應可逆程度等。

 簡述致突變、生殖毒性、致癌試驗結果。

 簡述過敏性、溶血性、刺激性及依賴性試驗結果。

 簡述動物藥代動力學（吸收、分布、代謝與排泄）的特征，提供主要的藥代動力學參數(shù)。



 1．2．3 臨床

 簡述處方來源、應用、篩選或演變過程，說明處方合理性的依據(jù)。如按中醫(yī)理論組方，應簡述處方中君、臣、佐、使及各自功用，如有相關的臨床應用經(jīng)驗，還應簡述原臨床適應病癥、用法、用量、療程、療效及特點和安全性情況。

 簡述擬選擇適應病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；申請注冊藥物的特點和擬臨床定位。

 簡述臨床試驗計劃。若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞擬選適應病癥，結合受試藥物的特點，分析試驗設計的合理性。如申請減或免臨床研究，需說明理由。



 1．3．綜合分析與評價

 根據(jù)研究結果，結合立題依據(jù)，對質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學性、規(guī)范性和完整性進行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結果的基礎上，整體把握申報品種對擬選適應病癥的有效性和臨床應用的安全性。綜合分析藥學、藥理毒理和臨床研究結果之間的相互關聯(lián)，權衡臨床研究的風險/受益情況，為是否或如何進行臨床研究提供支持和依據(jù)。



 1．3．1 質(zhì)量可控性

 根據(jù)處方組成、既往的臨床應用經(jīng)驗和/或處方各組成藥物臨床應用背景以及現(xiàn)代研究進展，結合所擬定的適應病癥，評價劑型選擇、制備工藝及質(zhì)量標準的合理性，分析工藝研究、質(zhì)量標準研究與藥品安全、有效的相關性，綜合評價質(zhì)量可控性。



 1．3．2 安全性

 根據(jù)中醫(yī)理論、既往的臨床應用經(jīng)驗、處方中各組成藥物臨床應用背景、現(xiàn)代研究進展以及擬選適應病癥，結合藥效學、毒理學及藥代動力學等試驗結果，對其安全性進行綜合分析和判斷。

 根據(jù)藥效學、毒理學及藥代動力學等試驗結果，明確安全劑量、中毒劑量、毒性靶器官及毒性反應可逆程度，分析藥效學有效劑量與毒理學安全劑量的關系，以及與臨床擬用劑量的倍數(shù)關系，判斷安全范圍，提示臨床可能的不良反應和應關注的監(jiān)測指標（包括安全性指標和藥代動力學參數(shù)），綜合評價安全性。

 處方中含有毒性藥材或毒性成分時，應結合工藝、質(zhì)量標準研究情況，分析藥學研究與毒理學研究的相關性，綜合評價安全性。

 當毒理學研究出現(xiàn)了與處方組成藥物特點不相符合、難以解釋的毒性反應時，應結合藥學研究等情況和文獻資料，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，綜合評價安全性。



 1．3．3 有效性

 從中醫(yī)理論、既往的臨床應用經(jīng)驗、處方各組成藥物臨床應用背景、現(xiàn)代研究進展，藥效學試驗結果與臨床擬選擇適應病癥的關系等方面，對申報品種的有效性進行綜合分析和判斷。

 根據(jù)藥效學試驗結果說明有效劑量和/或起效劑量，為擬定臨床試驗劑量提供參考。如有藥代動力學試驗結果，應結合藥效學試驗結果，為擬定臨床試驗劑量與用藥間隔提供參考。

 綜合評估申報品種對擬選適用人群的可能受益情況，評估可能存在的問題或風險以及預防措施。經(jīng)過科學、合理的分析，做出其能否進行臨床試驗的評價。



 2．申請生產(chǎn)

 2．1．品種概況

 簡要介紹申報品種的基本情況，包括：

 藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進行說明。

 處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。明確處方中是否含有十八反、十九畏及毒性藥材。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原藥材、輔料的質(zhì)量標準出處。

 處方來源，功能主治（適應癥）。處方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中醫(yī)理論組方，可略）。用法用量、用藥特點。

 適應病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；簡述與國內(nèi)外已上市同類品種的比較，申請注冊藥物的特點和臨床定位。

 如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡要說明所改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標準出處，比較現(xiàn)標準與原標準的功能主治、日用原料藥量是否一致。

 是否有臨床應用史，有無不良反應報道。

 臨床批件情況（獲批件號和批準時間，批件中“審批結論”具體內(nèi)容及完成情況）。

 臨床試驗時間、臨床試驗病癥、病例數(shù)。

 臨床試驗負責單位，臨床試驗參加單位數(shù)目。



 2．2．主要研究結果總結

 2．2．1 藥學

 簡述臨床研究期間補充完善的藥學研究結果。

 明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。對于改劑型品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同。

 簡述質(zhì)量標準內(nèi)容及擬定的含量限度。說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標定結果。

 簡述穩(wěn)定性研究方法及結果。擬定的有效期。



 2．2．2 藥理毒理

 簡述臨床研究期間補充完成的藥理毒理研究結果。

根據(jù)藥效學、毒理學和藥代動力學試驗結果，簡述其藥理毒理作用和藥代動力學過程。

 簡述安全性試驗得出的對臨床試驗安全性觀察具有參考價值的結論。



 2．2．3 臨床

 簡述試驗主要目的，隨機、對照、盲法的設計與實施，診斷標準、納入標準和排除標準關鍵內(nèi)容，觀察指標，療效標準和評價方法；給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定；質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析評價。影響療效評價主要因素的組間均衡性分析。

 簡述臨床試驗有效性結果。應綜合考慮以下因素：受試人群特征，包括人口統(tǒng)計學特征，疾病分級、其他潛在的重要變異，排除人群，特殊人群，討論受試人群和上市后可能用藥人群的區(qū)別；病例入選情況，研究觀察周期，研究終點的選擇是否合理；研究結果的臨床價值/意義。

 描述臨床試驗安全性結果。特別注意非預期的不良反應及不能肯定與試驗藥物無關的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸。

 簡述試驗過程中存在的問題及對試驗結果的影響。

 若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞適應癥結合受試藥物的特點，分析試驗設計的合理性與試驗結果的可靠性。



 2．3．綜合分析與評價

 應將研究過程中的思路、方法、體會更多的體現(xiàn)在綜合評價中，以突出申報品種的特點。根據(jù)研究結果，結合立題依據(jù)，對其的質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學性、規(guī)范性和完整性進行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結果的基礎上，整體把握對所選適應人群的有效性和安全性。綜合分析藥品研發(fā)過程中藥學、藥理毒理和臨床研究結果之間的相互關聯(lián)。在臨床試驗的合法性、設計的合理性評價的基礎上，對所選適用人群的受益情況及臨床應用后可能存在的問題或風險作出綜合評估。



 2．3．1 質(zhì)量可控性

 從質(zhì)量可控的角度出發(fā)，分析質(zhì)量標準的質(zhì)控指標及限度與原料藥、工藝及穩(wěn)定性之間的關系，評價質(zhì)量標準與安全性及有效性的聯(lián)系。若毒理或臨床研究中出現(xiàn)明顯的毒性或不良反應，應進一步分析原因，說明相應的解決方法。



 2．3．2 安全性

 以臨床試驗結果為依據(jù)，結合受試人群特征及藥理毒理試驗結果，綜合評價申報品種的安全性，歸納不良反應、注意事項和禁忌、特殊人群以及藥物相互作用。分析可能的高風險人群。分析安全性問題對申報品種臨床廣泛應用的可能影響。

 說明非預期的安全性問題并予以分析，同時還應說明是否對臨床試驗中出現(xiàn)的非預期不良反應進行了進一步的非臨床安全性研究。

 當臨床研究出現(xiàn)不良反應或者出現(xiàn)無法確定與申報品種因果關系的不良事件時，要回溯藥理毒理試驗結果，并結合中醫(yī)理論、既往的臨床應用經(jīng)驗、處方組成藥物臨床應用背景、現(xiàn)代研究進展，對其安全性進行綜合分析和判斷，為臨床安全用藥提供參考。



 2．3．3 有效性

 以臨床試驗結果為依據(jù)，針對臨床試驗所選受試人群的特點，分析申報品種的療效及特點。明確功能主治（適應癥）。

 評價整個試驗過程中存在的問題及對試驗結果的影響。

 綜合評估對所選適用人群的受益情況，評估廣泛臨床應用后可能存在的問題或風險以及預防措施。



 （二）已有國家標準的中藥、天然藥物的申請

 1．品種概況

 簡要介紹申報品種的基本情況，包括：

 藥品名稱、國家標準的出處，申報品種的處方（組成、劑量）、劑型、輔料、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。說明處方、日用原料藥量與已有國家標準藥品的一致性。是否附加申請非處方藥。

 申報單位。



 2．主要研究結果總結

 2．1．藥學

 說明生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。簡述中試研究結果和質(zhì)量檢測結果。

 說明原料、輔料法定標準出處。

 簡述質(zhì)量標準中列入的鑒別和檢查項目、方法和結果，說明含量測定指標、方法及含量限度。對新增或修訂的內(nèi)容應予說明。

 簡述穩(wěn)定性考察方法及結果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件及擬定的有效期。



 2．2．藥理毒理

 根據(jù)需要提供相關研究結果。



 2．3．臨床

 質(zhì)量標準及說明書中處方、功能主治、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項是否與已有國家標準藥品一致，如有修改之處，需說明理由。簡述原藥品不良反應報道?！境煞荨炕颉局饕煞荨恐兴幬妒欠癜凑諊沂称匪幤繁O(jiān)督管理局公布的順序排列。如附加申請非處方藥，提供的說明書是否按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的非處方藥說明書格式和內(nèi)容修訂。

 如需要進行臨床研究，參考新藥的格式和要求。



 3．綜合分析與評價

 圍繞藥學、藥理毒理以及臨床等方面研究結果與已有國家標準藥品進行比較、分析，評價與已有國家標準藥品日用原料藥量、工藝等方面的一致性，如有修改，應說明理由。同時，說明質(zhì)量標準的完善情況。



 三、參考文獻

 1．ICHharmonisedtripartiteguideline．OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4．



 四、著者

 《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則》課題研究組