• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2006]444號
• 【發(fā)布日期】2006-08-29
• 【生效日期】2006-08-29
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

(國食藥監(jiān)注[2006]444號)





各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研發(fā)工作，保證藥物研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價、立題目的與依據(jù)、藥學(xué)研究資料綜述》、《化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述、臨床試驗資料綜述》和《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6個研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)你們，請參照執(zhí)行。





 附件：1．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價

 2．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――立題目的與依據(jù)

 3．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述

 4．化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述

 5．化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗資料綜述

 6．已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年八月二十九日





已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 一、前言



 根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請。



 我國已經(jīng)頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則涵蓋了已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的一般性技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則在此基礎(chǔ)上，結(jié)合我國已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制的現(xiàn)狀，針對其不同于新藥的特點，較為系統(tǒng)地提出了已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究過程中有關(guān)安全性、有效性和質(zhì)量控制研究的一般性原則，并重點闡述了在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中相關(guān)技術(shù)要求之間的內(nèi)在聯(lián)系及其科學(xué)內(nèi)涵，旨在指導(dǎo)注冊申請人在研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品時能夠科學(xué)、合理地運用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。



 本指導(dǎo)原則適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請中的化學(xué)藥品。在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)和評價中，建議參考本指導(dǎo)原則，對具體問題作具體分析，以保證研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性。



 二、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則



 （一）安全、有效和質(zhì)量可控原則



 無論創(chuàng)新藥還是已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都應(yīng)圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進行充分的研究。而已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究有別于創(chuàng)新藥之處在于可以利用已上市產(chǎn)品的可獲得資料，因此有可能減少相應(yīng)部分的研究工作。



 如果研制的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品與已上市產(chǎn)品的藥學(xué)基礎(chǔ)相同，即原料藥的合成路線、工藝條件以及所用原材料、試劑和溶劑的來源、規(guī)格等均一致；制劑的處方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的來源、規(guī)格等一致；并經(jīng)驗證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致、生物等效，則研制產(chǎn)品可以橋接已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。對于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致的情況，由于其中的一些差異可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性以及質(zhì)量控制方面的不同，應(yīng)通過必要的研究工作對產(chǎn)品質(zhì)量以及安全性、有效性進行驗證之后，才能采用已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。



 在進行已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，應(yīng)通過系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究驗證現(xiàn)有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是否適用于研制的產(chǎn)品，必要時應(yīng)針對研制品種的自身特點，擬定個性化的注冊標(biāo)準(zhǔn)以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量；在有效性方面，應(yīng)證明研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品生物等效；在有關(guān)安全性的質(zhì)量指標(biāo)上，研制產(chǎn)品應(yīng)不低于已上市產(chǎn)品，對于研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品之間存在的藥學(xué)方面的差異需要分析和/或驗證是否會帶來新的安全性問題。



 （二）等同性原則



 已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得到驗證，其安全性、有效性與質(zhì)量控制指標(biāo)之間的聯(lián)系也較為明晰。因此，已上市產(chǎn)品是研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的重要參考。在研究思路上，首先要求證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進行必要的安全性和有效性的研究和驗證。



 如果研制的產(chǎn)品在原料藥制備工藝、制劑的處方工藝等方面均與已上市產(chǎn)品一致、各項質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指標(biāo)均達到已上市產(chǎn)品的質(zhì)量要求，可以認為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量一致”。



 如果研制產(chǎn)品的原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致，但存在的差異不至于導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生明顯的改變，同時也不會導(dǎo)致安全性、有效性的不同，僅可能導(dǎo)致質(zhì)量控制項目及其限度等的改變，可以認為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量等同”。



 在已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的研發(fā)中，研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”是前提，基于這一前提可以預(yù)測研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在安全性、有效性上的一致性?？诜腆w制劑一般可以用人體生物等效性試驗進行驗證，注射劑一般可以免除臨床驗證。如果難以判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”，則需要審慎分析對藥品安全性和有效性的影響，必要時應(yīng)進行全面的安全性和有效性的研究，證明研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)。



 對比研究是證明研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要研究方法。對于產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的判斷要基于對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價，而不是基于部分質(zhì)量指標(biāo)的簡單對比。



 在安全性、有效性驗證中，一般也需要采用對比研究的方法。不僅在生物等效性試驗中需要采用已上市產(chǎn)品作為參比制劑，安全性研究中有時也需要和已上市產(chǎn)品進行對比。例如，在局部給藥毒性試驗中采用已上市產(chǎn)品作為對照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽性結(jié)果。



 由于研制產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量控制信息主要來源于已上市產(chǎn)品，對比研究中參比制劑的選擇需要慎重，選用產(chǎn)品質(zhì)量較好、研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為可靠的已上市產(chǎn)品作為參比制劑對于保證研制產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控具有重要意義?；谝焉鲜挟a(chǎn)品研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)有所不同，在選擇參比制劑時一般遵循以下原則：如原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑已在我國上市，一般首選原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；如不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；也可以對不同廠家生產(chǎn)的同品種進行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。



 （三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究目標(biāo)是要達到與已上市產(chǎn)品安全性、有效性上的一致性，即研制產(chǎn)品的療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)、安全性不低于已上市產(chǎn)品。不同生產(chǎn)單位實現(xiàn)這一目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同，即可能會采用不同的原料藥制備工藝、制劑的處方工藝，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同。因此，在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中，不能機械地套用已有的國家標(biāo)準(zhǔn)，需要遵循“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則”，即在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，以研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品安全性、有效性一致為目標(biāo)，針對具體品種制定個性化注冊標(biāo)準(zhǔn)。



 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制的項目、檢測方法和限度等信息可以作為已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。但是研究時應(yīng)注意如下諸方面的問題，以根據(jù)研制產(chǎn)品自身特點有針對性地進行質(zhì)量控制研究，必要時在現(xiàn)有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)。



 其一，研制產(chǎn)品和已上市同品種在原料藥的制備工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項目、檢測方法和限度等方面，已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。



 其二，藥品質(zhì)量的控制需要過程控制和終點控制相互結(jié)合。由于不同生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中，對產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制方法不同，因此可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目設(shè)置、檢測方法和限度等。



 其三，統(tǒng)一的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，例如中國藥典等，在檢測項目等設(shè)置時主要是針對不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一品種質(zhì)量控制的共性問題，難以兼顧各企業(yè)產(chǎn)品的個性。對于所研制產(chǎn)品中與安全性、有效性密切相關(guān)的個性化質(zhì)量控制項目在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。



 其四，我國目前有多種形式的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其中一些陳舊的標(biāo)準(zhǔn)存在項目不全、檢測方法的靈敏度和準(zhǔn)確度不足、限度設(shè)置不當(dāng)?shù)葐栴}。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法也需要更新。



 需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問題。



 三、質(zhì)量控制研究



 《化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中所論述的質(zhì)量控制研究的基本規(guī)律與基本原則、質(zhì)量控制研究評價的基本原則不僅適用于新藥，也適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。



 為全面把握藥品的質(zhì)量特征，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，無論新藥還是已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品均需進行全面的質(zhì)量控制研究。化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括原料藥的制備工藝研究、原料藥的結(jié)構(gòu)確證、劑型的選擇和處方工藝的研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂、穩(wěn)定性研究、包材的選擇研究，其目的是獲得藥物的可工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝和能有效控制上市藥物質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。



 在研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品時，如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，理論上二者的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，則質(zhì)量控制研究的內(nèi)容可以適當(dāng)簡化，重點關(guān)注研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的各項質(zhì)量指標(biāo)是否相當(dāng)，并針對研制產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要，分析是否需要在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)。



 如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不一致，可能導(dǎo)致影響產(chǎn)品安全性、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包括原料藥的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類和含量不同，晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不同，輔料的種類和用量不同等。在這種情況下，對于產(chǎn)品質(zhì)量“等同性”的判斷，需要基于對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)、綜合的比較和評價，即需要參考新藥的要求進行全面、系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究。主要研究內(nèi)容包括原料藥制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等。



 （一）原料藥制備工藝研究



 《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥制備工藝研究的一般規(guī)律適用于研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。



 如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝一致，制備工藝研究資料中應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細制備工藝及其出處。需要注意研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來源及質(zhì)量等是否一致。如不一致，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究包括雜質(zhì)分析、穩(wěn)定性研究等分析對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。



 如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝不一致，應(yīng)參照《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進行全面的工藝研究。已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥一般可直接申請生產(chǎn)，在制備工藝研究中還應(yīng)注意以下方面：



 1、工藝路線及工藝條件選擇



 工藝路線及工藝條件不同可能導(dǎo)致原料藥中的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類和含量不同，因此對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方面進行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)的分析等綜合考慮。



 2、溶劑選用原則



 制備工藝中一般避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，如果工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充分的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。



 原料藥中的有機溶劑殘留量應(yīng)符合《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。



 3、工藝的優(yōu)化和放大



 在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥在申報生產(chǎn)時，應(yīng)提供達到中試以上規(guī)模的工藝研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗的基本情況。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等也需要采用中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品進行，以避免小試樣品的研究結(jié)果不能反映由于擴大規(guī)模帶來的質(zhì)量、穩(wěn)定性的問題。



 （二）結(jié)構(gòu)確證研究



 《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥結(jié)構(gòu)確證的一般規(guī)律、研究內(nèi)容及研究方法適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。結(jié)構(gòu)確證主要研究內(nèi)容包括對骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑、晶型的確證。



 如有合法來源的對照品，已有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥的結(jié)構(gòu)確證一般可以適當(dāng)簡化。進行結(jié)構(gòu)確證研究時應(yīng)根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點、擬解決的結(jié)構(gòu)問題，選擇適當(dāng)?shù)臏y試方法。



 骨架結(jié)構(gòu)：可以通過紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、質(zhì)譜等對比測試，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光譜等進行確證。



 構(gòu)型：可以通過理化常數(shù)、手性拆分對比分析等結(jié)合骨架結(jié)構(gòu)研究提供的信息進行確證。



 晶型：可以通過熔點、紅外光譜、粉末X－射線衍射、熱分析等對比測試進行確證。



 結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：可以通過元素分析、干燥失重和水分檢查、紅外光譜、熱分析等對比測試進行確證。



 已上市的原料藥作為對照品，可以作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、晶型確證的依據(jù)。其他來源的對照品僅限于作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型確證的依據(jù)。



 對于無法得到對照品的化合物，可以參照《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中的有關(guān)要求進行研究。



 （三）制劑處方篩選及工藝研究



 《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的制劑處方篩選、制備工藝研究的一般原則適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的制劑。



 除遵循《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求外，在已有國家標(biāo)準(zhǔn)制劑的研究中還需要注意以下方面：



 1、處方研究



 1.1處方前研究



 對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的制劑，處方前研究應(yīng)了解已上市產(chǎn)品的處方組成情況，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的處方一致性提供直接依據(jù)。



 某些已上市產(chǎn)品的處方可能收載于PDR （Physician’s Desk Reference，醫(yī)師案頭手冊）、產(chǎn)品專利、藥品說明書及標(biāo)簽、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或其他文獻資料中。如果能夠獲得已上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細處方組成及其來源，在對該處方進行合理性分析后作為處方設(shè)計的依據(jù)。



 如果無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)按《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進行詳細的處方前研究，包括對原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性、輔料的相關(guān)性質(zhì)進行全面了解。也可對已上市產(chǎn)品進行處方分析研究，通過對已上市產(chǎn)品處方中使用的輔料種類和用量的初步分析，為研制產(chǎn)品的處方設(shè)計提供依據(jù)。



 需要注意的是，研制已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑通常采用外購原料藥，其來源眾多，質(zhì)量存在差異。因此在選擇原料藥時，除其質(zhì)量要符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求外，還需觀察具體項目的檢測數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用。在輔料的選用方面，除非有證據(jù)顯示已上市產(chǎn)品處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的級別應(yīng)符合給藥途徑的要求。



 1.2處方篩選



 如果有證據(jù)顯示研制產(chǎn)品處方組成與已上市產(chǎn)品完全一致，包括所用輔料的規(guī)格均一致，可以免除處方篩選過程。



 對于無法證明研制產(chǎn)品處方與已上市產(chǎn)品一致的，可參考《藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》進行處方篩選，尤應(yīng)注意針對不同劑型選擇重點篩選指標(biāo)。



 1.2.1 口服給藥制劑



 口服固體制劑的輔料對活性成分的體外溶出/體內(nèi)釋放的影響可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性的差異，因此溶出度/釋放度檢查是重要篩選指標(biāo)之一。研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的溶出/釋放曲線的一致性和溶出均一性可以初步提示二者體內(nèi)釋放行為的一致性，依此可減少或避免生物等效性試驗中不等效的風(fēng)險。建議采用3種以上常用溶出介質(zhì)（例如水、0.1mol/L鹽酸和pH3-8的緩沖液）按藥典常規(guī)方法進行溶出/釋放曲線的對比，其中應(yīng)包括國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的溶出度/釋放度檢查方法。



 1.2.2 注射給藥制劑



 與注射制劑安全性相關(guān)的指標(biāo)例如有關(guān)物質(zhì)、pH值、滲透壓、溶液的澄清度與顏色等均是處方篩選的重要指標(biāo)。



 1.2.3 局部給藥制劑



 應(yīng)結(jié)合使用部位、劑型特點等確定合理篩選指標(biāo)。例如眼用制劑，由于用藥部位的特殊性，有關(guān)物質(zhì)、pH值、粘度檢查等均是重要的篩選指標(biāo)。透皮給藥制劑的透過皮膚的能力是保證有效性的前提，與已上市產(chǎn)品進行體外釋放度以及透皮試驗等對比考察是處方篩選的重要內(nèi)容。



 2、制劑工藝研究



 2.1工藝前研究



 對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的制劑，工藝前研究應(yīng)注重于了解已上市產(chǎn)品的制劑工藝情況，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制劑工藝一致性提供直接依據(jù)。



 如果能夠獲得已上市產(chǎn)品的制劑工藝，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細的工藝過程及其來源，在對該工藝進行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據(jù)。



 如果無法獲得已上市產(chǎn)品的制劑工藝，則應(yīng)按《藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，進行詳細的工藝前研究。



 2.2工藝研究



 制劑工藝與已上市產(chǎn)品完全一致，可以免除制劑工藝研究。



 無法證明制劑工藝與已上市產(chǎn)品一致的，應(yīng)參考《藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合劑型、原料藥和輔料特點確定工藝，進行詳細的制劑工藝研究。



 確定工藝參數(shù)時，評價指標(biāo)除常規(guī)指標(biāo)外，重點指標(biāo)的選擇與處方篩選部分基本一致。



 制劑處方和工藝研究應(yīng)達到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進行。



 （四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量研究以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等的一般要求。在研究內(nèi)容上，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品和新藥是一致的。在研究方法上，如能獲得已上市產(chǎn)品作為參比，通?？刹捎脤Ρ妊芯康姆椒āＨ绻麩o法獲得已上市產(chǎn)品，則應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進行全面和系統(tǒng)的研究。



 1、質(zhì)量研究



 1.1質(zhì)量研究項目的選擇



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量研究考察項目要求和新藥一致。應(yīng)依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗項目確定研究內(nèi)容，并結(jié)合品種具體情況分析國家標(biāo)準(zhǔn)中收載項目的全面性，必要時根據(jù)產(chǎn)品的特點適當(dāng)增加標(biāo)準(zhǔn)中未予收載的項目。研究項目的選擇應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》。



 1.2質(zhì)量研究方法的選擇及方法學(xué)驗證



 對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法。方法學(xué)研究偏重于驗證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用，對已確定的檢測方法和檢測條件的各控制參數(shù)（如柱子/板的種類、型號、流動相/展開劑組成、流速、檢測方法、檢測器種類、檢測波長等）一般無需做進一步篩選研究。對于含量、溶出度、釋放度等定量測定，重點考察方法的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度；對于原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點通過采用合成中間體、粗品等考察方法的專屬性；對于制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點通過破壞性試驗等考察方法的專屬性。



 方法學(xué)研究結(jié)果若提示方法適用，則可沿用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法。若需要建立新的檢測方法，則應(yīng)進行相應(yīng)的方法學(xué)驗證，并證明新方法優(yōu)于原方法。



 對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的項目，檢測方法建立和方法學(xué)驗證的原則與新藥一致，技術(shù)要求可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則。



 1.3 質(zhì)量對比研究



 質(zhì)量對比研究是判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為所研制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。



 質(zhì)量對比研究不能局限于采用三批研制樣品與一批已上市對照樣品按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進行簡單的質(zhì)量對比“檢驗”，質(zhì)量對比研究的核心在于“對比的研究”，而不是“對比的檢驗”。質(zhì)量對比研究在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)中具有多方面的作用，例如：



 （1）產(chǎn)品質(zhì)量驗證：通過質(zhì)量對比研究可以分析研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在有關(guān)安全性、有效性的重要指標(biāo)上的一致性，為預(yù)測二者安全性和有效性的一致提供依據(jù)。



 對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)種類和已上市產(chǎn)品可能不同，此時可以按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求進行對比研究，分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品中雜質(zhì)的種類和含量情況。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實測值，雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。雜質(zhì)研究的具體要求可以參照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。



 對于口服固體制劑特別是主藥屬難溶性藥物的口服固體制劑，通過進行體外溶出/釋放曲線的比較，可以提示研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的體外溶出特性是否一致，從而減少出現(xiàn)生物不等效的可能性。



 （2）檢測方法驗證：如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用已上市產(chǎn)品進行對比研究。



 （3）為制訂注冊標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)：某些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢測項目不夠全面或者根據(jù)研制產(chǎn)品的自身特點需要增加某些檢測項目時，通過建立方法并和已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比，有助于對研制產(chǎn)品質(zhì)量的了解。由于沒有充分的安全性和有效性研究資料作為依據(jù)，這些項目的限度往往難以確定。通過對已上市產(chǎn)品進行檢測，可以幫助確定部分項目的限度。



 由于一些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)無法獲得，通過對研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進行全面的質(zhì)量對比研究，可以為研制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供檢測方法、項目設(shè)置和限度方面的依據(jù)。



 2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂



 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》等的要求。



 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)基于對質(zhì)量控制研究的綜合分析和評價，首先明確研制產(chǎn)品是否可以執(zhí)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。若國家藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用于研制產(chǎn)品，則需要根據(jù)質(zhì)量控制研究的相關(guān)結(jié)果，按照《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》等論述的一般原則，建立研制產(chǎn)品的注冊標(biāo)準(zhǔn)。



 研制產(chǎn)品的注冊標(biāo)準(zhǔn)和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)相比可以在項目設(shè)置、檢測方法以及限度方面有所不同：



 （1）項目設(shè)置：根據(jù)產(chǎn)品特點和質(zhì)量控制的需要，應(yīng)該增加必要的檢測項目。如，原料藥的有機溶劑殘留量、有關(guān)物質(zhì)檢查；靜脈注射制劑的細菌內(nèi)毒素或熱原檢查；難溶性藥物制成的口服固體制劑的溶出度或釋放度檢查等。



 （2）檢測方法：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法不適用于研制產(chǎn)品時，或者經(jīng)研究證明新建方法較國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的方法在檢測專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、耐用性等方面有明顯提高，更有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量時，注冊標(biāo)準(zhǔn)中可采用新建檢測方法。如果研究結(jié)果提示新建方法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點時，因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。



 （3）限度：檢測方法不改變，而僅改變限度時，限度的改變應(yīng)有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量。當(dāng)檢測方法改變，限度隨之改變時，需要進行詳細的研究以說明限度的改變不影響產(chǎn)品質(zhì)量的控制。



 研制產(chǎn)品的注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。



 （五）穩(wěn)定性研究



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的穩(wěn)定性研究要求與新藥一致，應(yīng)遵循《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的穩(wěn)定性信息（貯存條件、有效期、降解產(chǎn)物等）可通過藥品說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其他公開發(fā)表的文獻資料獲知。在進行穩(wěn)定性研究時，可參考這些信息進行試驗設(shè)計。



 研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性，這是縮短穩(wěn)定性研究時間、參考已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果確定研制產(chǎn)品有效期的前提。



 1、基本要求



 穩(wěn)定性研究的基本要求已在《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中已進行了詳細的闡述。已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的穩(wěn)定性研究還具有如下特點：



 1.1樣品



 用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)達到中試以上規(guī)模。



 包裝材料可在分析已上市產(chǎn)品包裝材料的特點、與主成分的相容性等基礎(chǔ)上進行選擇，并與擬上市包裝材料相同。



 1.2考察時間



 已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果、有關(guān)文獻資料如能提示化合物及制劑的穩(wěn)定性較好，并且研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗結(jié)果與此吻合，可以作為已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品穩(wěn)定性研究的支持和補充，由此在申請注冊時長期穩(wěn)定性試驗的時間可短于擬申請的有效期。



 1.3試驗條件



 根據(jù)已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性信息以及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和說明書中規(guī)定的貯存條件，分析確定初步的試驗條件。



 2、試驗內(nèi)容



 穩(wěn)定性研究的具體試驗內(nèi)容和方法可以參考《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。試驗內(nèi)容與新藥基本相同，包括影響因素試驗、加速試驗、長期試驗。



 2.1影響因素試驗



 原料藥制備工藝的不同可能導(dǎo)致晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑及雜質(zhì)等的不同，從而引起穩(wěn)定性的改變。制劑的處方工藝的不同對穩(wěn)定性也有直接的影響。因此，對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，應(yīng)進行影響因素試驗，以全面考察產(chǎn)品對光、濕、熱等的穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據(jù)，同時為加速試驗、長期試驗條件選擇提供依據(jù)，也為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。



 2.2加速試驗



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品加速試驗的要求與新藥相同，應(yīng)在選定的試驗條件下進行6個月的考察。



 2.3長期試驗



 長期試驗時間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時，一般應(yīng)提供不少于6個月的長期穩(wěn)定性研究資料。



 3、結(jié)果的評價



 3.1包裝材料的確定



 根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定包裝材料。



 3.2貯藏條件的確定



 應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果，尤其是長期試驗的試驗條件和試驗結(jié)果來確定。已上市產(chǎn)品的貯藏條件是確定研制產(chǎn)品貯藏條件的重要依據(jù)和參考。



 3.3有效期的確定



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品有效期的確定原則與新藥相同，即有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，必要時進行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析確定，最終有效期一般根據(jù)長期試驗的結(jié)果確定。



 如果長期試驗時間較短，可以結(jié)合已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性信息及有效期、研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究結(jié)果和穩(wěn)定性試驗結(jié)果等確定初步的有效期。



 四、安全性、有效性研究



 已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)過非臨床研究、臨床試驗的驗證，故研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品一般無須重復(fù)進行系統(tǒng)全面的上述研究。但由于存在研制產(chǎn)品的制備工藝、制劑處方工藝等難以與已上市產(chǎn)品完全一致等因素帶來的安全性、有效性的擔(dān)憂，故應(yīng)進行相應(yīng)的驗證性研究以證實研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)。



 安全性、有效性研究和評價應(yīng)注意以下問題。



 第一，早期已上市藥品可能缺乏充分的研究，說明書不完善，臨床使用信息欠缺，缺少系統(tǒng)的再評價，本身存在安全性、有效性方面的問題。因此在立題時要對已上市產(chǎn)品整體情況進行充分調(diào)研和了解，特別是分析安全有效性和質(zhì)量可控性方面的信息是否完整、適應(yīng)癥定位是否合理，判斷是否有開發(fā)的必要性和可行性。對于安全性、有效性信息欠缺的品種，應(yīng)進行相應(yīng)研究加以完善。



 第二，在研發(fā)過程中，應(yīng)通過系統(tǒng)、全面的質(zhì)量對比研究分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量之間存在的差異，并分析這些差異對藥品安全有效性的影響以及影響程度。必要時應(yīng)進行動物或人體試驗，進一步驗證藥品的安全性和有效性。這些情況包括：研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的雜質(zhì)種類顯著不同，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市產(chǎn)品；體外研究不足以說明兩者在體內(nèi)的一致；產(chǎn)品處方中使用了與已上市產(chǎn)品不同的存在安全性擔(dān)憂的輔料或輔料使用量超出常規(guī)用量等。



 第三，安全性、有效性研究的試驗方法應(yīng)進行充分驗證，可參照已有的化學(xué)藥物安全性、有效性研究的相關(guān)指導(dǎo)原則進行。



 生物等效性試驗是已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床研究中的主要內(nèi)容，可參照《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進行。



 由于不同制劑本身的特性，不同因素的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度不同，因此安全有效性研究考慮的側(cè)重點不同，對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，在進行安全性、有效性研究和評價中應(yīng)結(jié)合不同給藥途徑和劑型考慮。



 （一）口服給藥制劑



 1、有效性研究



 口服藥物的釋放、吸收行為與藥物的有效性直接相關(guān)。影響制劑釋放吸收的因素主要來自藥物活性成分和藥物制劑兩個方面。如活性成分的溶解性和滲透性、制劑的溶出度或釋放度等。



 由于體內(nèi)吸收環(huán)境的復(fù)雜性，體外試驗難以模擬真實的體內(nèi)吸收情況，因此，對于口服制劑，一般要求在體外溶出/釋放一致的前提下進一步驗證其體內(nèi)釋放吸收行為與參比制劑等效。



 2、安全性研究



 在原料藥質(zhì)量合格的前提下，其他可能引起口服制劑安全性問題的原因主要包括：不明確輔料種類或質(zhì)量是否符合口服給藥的要求、輔料用量超過已知的安全范圍、活性成分生物利用度高于已上市藥品而可能產(chǎn)生不良反應(yīng)等，存在上述情況應(yīng)通過動物試驗和/或臨床試驗驗證。



 3、不同類型口服制劑研究要求



 不同類型的口服制劑在體內(nèi)釋放吸收的特點不同，進行研究的內(nèi)容也有所不同。



 3.1 口服固體制劑



 主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等。



 口服固體制劑在體內(nèi)要經(jīng)過崩解、溶出、吸收等過程（指經(jīng)消化道吸收、全身起作用的制劑，消化道局部起作用的制劑不包括在內(nèi)），所以制劑上的差異有可能最終影響藥物的體內(nèi)過程，進而導(dǎo)致生物利用度的改變。因此，對此類制劑，通常應(yīng)進行人體生物等效性試驗。



 對于在水中易溶的藥物加上水溶性輔料制成的可溶顆粒、泡騰顆粒等，如溶化性檢查符合《中國藥典》附錄規(guī)定，一般可以不進行人體生物等效性試驗。



 對于口服緩控釋制劑，與普通制劑相比,影響口服緩控釋制劑的釋放、吸收行為的因素更為復(fù)雜，必須進行人體生物等效性試驗。



 3.2 口服液體制劑



 主要包括口服溶液、混懸液、乳劑等。



 溶液型制劑例如口服溶液劑、糖漿劑等，活性成分以分子或離子形式分散在溶液中, 不經(jīng)體內(nèi)的釋放、溶出過程，因此其吸收受制劑因素影響較小。如果此類制劑在服用時以均一溶液進入體內(nèi)，溶液中活性成分的濃度和已上市產(chǎn)品相同，且制劑中不含有影響胃腸道轉(zhuǎn)運、吸收和活性成分體內(nèi)穩(wěn)定性的輔料，一般可以不進行人體生物等效性試驗。



 口服混懸液,活性成分是以不溶性顆粒懸浮于液體中,需經(jīng)體內(nèi)的釋放、溶出過程,因此應(yīng)進行人體生物等效性試驗。口服乳劑，如果乳化技術(shù)等因素導(dǎo)致產(chǎn)品吸收和體內(nèi)分布的變化，通常應(yīng)進行人體生物等效性試驗。



 3.3 復(fù)方口服制劑



 多個活性成分的復(fù)方制劑，因為各個成分理化性質(zhì)不同，處方工藝對各成分釋放的影響也可能不同，因此不能保證一個成分的體內(nèi)釋放吸收行為能夠提示其它成分的體內(nèi)行為，原則上應(yīng)證實每一個活性成分的生物等效性。對其中每個活性成分生物等效性試驗的要求應(yīng)同單方制劑。



 （二）注射給藥制劑



 1、有效性研究



 該類制劑一般以溶液狀態(tài)給藥，不存在活性成分從制劑中釋放溶出的過程，也不經(jīng)過環(huán)境復(fù)雜的胃腸道吸收，一般不必通過考察活性成分的釋放和吸收來驗證其有效性。對于某些注射劑，如采用了可能對活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運、分布等制劑技術(shù)，則需要對其釋放、吸收行為進行考察。



 2、安全性研究



 注射劑安全性的影響因素主要來自兩方面：



 （1）原料藥的質(zhì)量，特別是所含的雜質(zhì)，往往直接影響制劑的安全性。應(yīng)保證研制產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量和已上市產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量一致，必須符合注射用要求。



 （2）所采用的各種輔料如金屬絡(luò)合劑、抗氧劑、助溶劑、抑菌劑等以及制劑的理化性質(zhì)如pH值、滲透壓等可能導(dǎo)致安全性問題。



 所用輔料應(yīng)符合注射用要求。輔料用量應(yīng)在常規(guī)用量范圍，超過常規(guī)用量使用的輔料，應(yīng)有相關(guān)安全性文獻資料或試驗資料以支持其用量。



 3、不同類型注射劑研究要求



 3.1 注射用無菌粉針、注射液、大輸液



 直接以水性溶液進入體內(nèi)的注射劑，因其活性成分已充分溶解，直接吸收進入血液，因此無須考察藥物釋放溶出行為，主要對其原料藥和輔料的安全性給予關(guān)注。



 如研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，并且原料藥質(zhì)量、輔料規(guī)格和質(zhì)量也一致，一般可不進行非臨床研究和臨床研究。



 如研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致，但原料藥質(zhì)量一致，所用輔料均為注射制劑常用的輔料，輔料用量在常規(guī)用量范圍內(nèi)，制劑工藝為常規(guī)工藝，一般認為對研制產(chǎn)品安全性影響較少。當(dāng)不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在相互作用時，需進行相應(yīng)的非臨床安全性研究，主要包括動物的全身過敏試驗、溶血試驗及局部刺激試驗等。如果研制產(chǎn)品使用了非注射制劑常用的輔料，或其用量超過常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗證處方工藝對產(chǎn)品安全性的影響，需先進行非臨床安全性研究，再進行臨床研究。



 按化學(xué)藥品管理的含有中藥成分的復(fù)方制劑，由于其中的中藥成分組成復(fù)雜，雜質(zhì)情況不清楚，應(yīng)參考中藥注射劑的有關(guān)技術(shù)要求進行相應(yīng)的非臨床和臨床研究。



 3.2 改變體內(nèi)分布代謝的特殊注射劑



 某些特殊注射劑，如脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等，其質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異，這類制劑需要進行非臨床研究和臨床研究。非臨床研究包括非臨床藥代動力學(xué)和毒理研究。



 （三）局部給藥制劑



 1、有效性研究



 局部給藥制劑通常需要經(jīng)過藥物從制劑中釋放，隨后通過皮膚/粘膜屏障滲透吸收，最后到達靶器官產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用過程，因此應(yīng)通過考察其活性成分的釋放吸收行為驗證產(chǎn)品的有效性。



 影響活性成分釋放吸收的因素包括與藥物活性成分相關(guān)的因素和制劑相關(guān)的因素。需要考慮藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出，尤其應(yīng)關(guān)注活性成分的粒徑分布、處方中所用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等直接影響到藥物滲透吸收的因素。



 2、安全性研究



 由于局部用藥后出現(xiàn)的局部刺激性和/或過敏性能明顯改變藥物滲透通過皮膚/粘膜屏障的能力，進而可能導(dǎo)致藥物的安全有效性發(fā)生改變，因此局部給藥制劑一般要求進行非臨床局部安全性試驗研究。對于經(jīng)皮膚和粘膜給藥等制劑還應(yīng)考察其過敏性。當(dāng)已經(jīng)進行的安全性試驗研究結(jié)果提示藥物具有一定毒性時，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進行安全性對比研究。具體技術(shù)要求可參見《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。



 對局部過量吸收可能導(dǎo)致系統(tǒng)毒性的局部起效藥物，如某些系統(tǒng)毒性大的藥物，還應(yīng)進行全身暴露量研究。可通過測定血、血漿和/或尿中藥物濃度等方法來考察該制劑全身吸收帶來的安全性問題。



 3、不同類型局部用制劑研究要求



 局部給藥制劑種類繁多，其給藥途徑包括皮膚、鼻、口腔、眼、直腸、陰道等，其劑型類型有溶液制劑、半固體制劑以及固體制劑等。對其安全性和有效性的驗證應(yīng)結(jié)合給藥部位、劑型以及釋藥機制等綜合考慮。



 一般將局部給藥制劑按作用方式的不同，分為局部吸收產(chǎn)生全身療效和僅在局部發(fā)揮作用兩類。



 3.1 產(chǎn)生全身療效制劑



 一般應(yīng)進行動物局部刺激性和/或過敏性試驗研究，并以已上市產(chǎn)品為參比制劑，以藥代參數(shù)為指標(biāo)進行人體生物等效性試驗，同時注意觀察藥物可能引起的局部和全身不良反應(yīng)。



 3.2 產(chǎn)生局部療效制劑



 處方工藝與已上市產(chǎn)品完全一致的研制產(chǎn)品，一般可不進行局部刺激性和/或過敏性試驗研究以及臨床研究。



 處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致的研制產(chǎn)品，如有證據(jù)（體外釋放或局部吸收試驗等）證明該差異不影響藥物的安全有效性，可僅進行局部刺激性和/或過敏性試驗研究。如難以證明處方工藝之間的差異不影響藥物的安全有效性，應(yīng)進行局部刺激性和/或過敏性試驗研究及臨床研究。



 五、 參考文獻



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 六、著者



 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組