• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國食藥監(jiān)注[2005]493號(hào)
• 【發(fā)布日期】2005-10-14
• 【生效日期】2005-10-14
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則

生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則

(國食藥監(jiān)注[2005]493號(hào))





各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范疫苗研發(fā)行為，指導(dǎo)疫苗研究單位科學(xué)地開展研究工作，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》及《藥品注冊(cè)管理辦法》，我局組織制定了《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則》、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》等6個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給你們，并請(qǐng)轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位。



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○五年十月十四日





生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則



 前 言



 本指導(dǎo)原則適用于已經(jīng)取得生產(chǎn)文號(hào)的生物制品生產(chǎn)過程等發(fā)生變更的管理技術(shù)指導(dǎo)原則，所指生物制品生產(chǎn)過程變更是指生產(chǎn)者對(duì)已獲國家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的生產(chǎn)全過程中的任何過程所進(jìn)行的任何變動(dòng)。包括從開始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過程，及與生產(chǎn)相配套的輔助設(shè)施。其中包括原液制備，半成品配制及成品分裝等；變更后需重新申報(bào)按新藥管理的或重新申請(qǐng)生產(chǎn)文號(hào)的不包括在此范圍之內(nèi)。



 本指導(dǎo)原則首先以國家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，并應(yīng)符合國家的相關(guān)要求，如國家現(xiàn)行GMP規(guī)范要求。



 一、原則

 （一）任何生產(chǎn)過程的改動(dòng)都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，在提高或至少不改變最初國家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)。

 （二）擬進(jìn)行生產(chǎn)過程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向SFDA提出申請(qǐng)，并遞交相關(guān)方案和資料，提供證明資料，說明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由SFDA組織專家進(jìn)行審查并確定變更的類型及應(yīng)遞交的相關(guān)材料。



 二、概述

 （一）生產(chǎn)過程變更：根據(jù)其對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，一般分為以下3種情況。

 1、變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報(bào)程序進(jìn)行申報(bào)為I類，請(qǐng)參考《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求；

 2、變更可能對(duì)產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為II 類，需報(bào)SFDA審批；

 3、一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為III 類，需報(bào)SFDA備案。詳見下表。



 生產(chǎn)變更分類表



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 生產(chǎn)變更內(nèi)容 類 型

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一、主要原輔材料

 原料或起始原材料 I

 培養(yǎng)基或其主要成份 II

 關(guān)鍵原輔料的來源 II

 牛血清及胰酶等 II

二、菌毒種庫及細(xì)胞庫

 原始種子庫 I

 主代種子庫 II

 工作種子庫 III

三、生產(chǎn)工藝

 減少或增加工藝步驟 II

 病毒滅活方法變更 I

 培養(yǎng)時(shí)間變更 II

 分離、純化方法變更 II

 參數(shù)變更 II

 緩沖液 III

 生產(chǎn)規(guī)模改變 II

四、配制

 防腐劑 II

 佐劑（新佐劑除外） II

 賦型劑 II

 穩(wěn)定劑 II

 稀釋劑（新稀釋劑除外） III

五、成品

 檢定方法 I

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) I

六、主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn) I

 用離心機(jī)、壓濾機(jī)）

 一般生產(chǎn)設(shè)備 II

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 （二）生產(chǎn)過程變更均應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的技術(shù)評(píng)價(jià)，并應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。

 1．原材料或起始原材料

 * 變更理由說明；

 * 變更后產(chǎn)品有效成分生物學(xué)改變情況的研究數(shù)據(jù)；

 * 變更前、后的有效成分情況的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同及質(zhì)量檢定報(bào)告；

 * 至少連續(xù)3批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量分析報(bào)告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂；

 * 生產(chǎn)過程中有效成分檢測(cè)及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。



 2．培養(yǎng)基主要成份

 * 變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測(cè)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定報(bào)告；

 * 培養(yǎng)基成份改變對(duì)產(chǎn)品有效成分生物學(xué)影響的技術(shù)數(shù)據(jù)和驗(yàn)證資料；

 * 非BSE牛源地的證明材料。



 3．菌毒種、細(xì)胞株主代種子庫

 * 種子庫制備、分析、檢定資料；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品、成品的分析、生物學(xué)檢測(cè)；

 * 應(yīng)進(jìn)行必要的安全、有效性研究，包括臨床試驗(yàn)。



 4．生產(chǎn)工藝部分變更，如增加、減少分離步驟或由精制改為柱層析

 * 變更原因說明；

 * 工藝驗(yàn)證資料；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)；

 * 兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比較及穩(wěn)定性研究；

 * 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況，進(jìn)行必要的安全、有效性研究，必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。



 5．病毒滅活方法變更

 * 變更原因說明；

 * 病毒滅活驗(yàn)證資料；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)；

 * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。



 6．培養(yǎng)時(shí)間改變

 * 變更原因說明；

 * 培養(yǎng)時(shí)間的優(yōu)化研究資料；

 * 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料；

 * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。



 7．分離、純化方法的變更

 * 變更說明；

 * 驗(yàn)證資料；

 * 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究；

 * 變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料；

 * 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。



 8．緩沖液、參數(shù)改變；

 * 變更原因及變更前后緩沖液組成對(duì)比；

 * 變更前后主要有效成分生物學(xué)變化數(shù)據(jù)資料；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料；

 * 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。



 9．生產(chǎn)規(guī)模改變（單批10倍以上規(guī)模）

 * 關(guān)鍵設(shè)備、工藝變更后的驗(yàn)證資料；

 * 兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)的對(duì)比數(shù)據(jù)；

 * 新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究；

 * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。



 10．主要生產(chǎn)設(shè)備的變更（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾機(jī)）

 * 變更原因說明；

 * 變更后的設(shè)備和工藝驗(yàn)證資料；

 * 變更前、后主要技術(shù)參數(shù)的對(duì)比，及變更后的關(guān)鍵指標(biāo)檢測(cè)；

 * 變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料；

 * 必要時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性研究；



 11．防腐劑、佐劑、輔料；

 * 變更原因說明；

 * 變更后防腐劑、佐劑、輔料的配制方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

 * 變更前、后產(chǎn)品主要有效成分生物有效性的對(duì)比研究資料；

 * 變更后產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

 * 穩(wěn)定性研究；

 * 必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。