• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2007]213號
• 【發(fā)布日期】2007-04-15
• 【生效日期】2007-04-15
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則--臨床試驗資料綜述

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則--臨床試驗資料綜述

(國食藥監(jiān)注[2007]213號)





各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范和指導中藥、天然藥物研究工作，保證研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――對主要研究結果的總結及評價》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――藥學研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――藥理毒理研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――臨床試驗資料綜述》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○七年四月十五日





中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――臨床試驗資料綜述



 目 錄



 一、概述

 二、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）申請臨床試驗

 1．主要研究內(nèi)容總結

 2．分析與評價

 （二）申請生產(chǎn)

 1．主要研究內(nèi)容總結

 2．分析與評價

 三、參考文獻

 四、著者





 中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則

 ――臨床試驗資料綜述



 一、概述

 本指導原則是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的有關要求，結合我國中藥、天然藥物研發(fā)的實際情況而制訂。

 本指導原則旨在通過對中藥、天然藥物臨床試驗資料綜述的格式和內(nèi)容等方面的要求，進一步規(guī)范申報資料，并加強藥品注冊申請人對新藥研發(fā)臨床研究過程及結果的分析和自我評價。

 本指導原則提供了不同注冊申請中可能涉及的內(nèi)容，但并不一定完全適用于任何一種類別的注冊申請，注冊申請人可以按照不同注冊申請類別的要求，結合所申報品種的具體特點，有針對性地進行取舍，把握重點，合理確定各自所需要提供的資料和臨床研究內(nèi)容,在此基礎上，科學、客觀、規(guī)范地撰寫臨床試驗資料綜述。應力求文字簡煉，邏輯合理，重點突出。

 臨床試驗資料綜述應包括“主要研究內(nèi)容”、“分析與評價”兩部分。

 本指導原則按照申請臨床試驗、申請生產(chǎn)兩種情況分別進行闡述。



 二、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）申請臨床試驗

 本部分內(nèi)容為支持進入臨床試驗的所有與臨床有關的理論與試驗研究資料的簡要介紹。應注意圍繞適應病癥，對處方合理性、創(chuàng)新性及臨床試驗的科學性、可行性進行簡明扼要的論述。

 1．主要研究內(nèi)容總結

 1．1．命名依據(jù)

 簡述藥品命名依據(jù)。



 1．2．立題目的與依據(jù)

 簡述擬選擇適應病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；如涉及西醫(yī)疾病，還應簡述現(xiàn)代醫(yī)學對發(fā)病原因、發(fā)病機理的認識以及治療現(xiàn)狀及存在的主要問題。簡述與國內(nèi)外已上市同類品種比較，申請注冊藥物的特點和擬臨床定位。

 簡述處方來源、應用、篩選或演變過程，說明處方合理性依據(jù)。如按照中醫(yī)理論組方，應簡述處方中君、臣、佐、使及各自功用。如處方中含有毒性藥材及十八反、十九畏等配伍禁忌，應明確。如有相關的臨床應用經(jīng)驗，還應簡述原臨床適應病癥、用法、用量、療程、療效特點、安全性情況。

 如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則只需簡要說明擬選擇新的劑型或新的給藥途徑的合理性依據(jù)，并比較二者功能主治、日用原料藥量是否一致。



 1．3．臨床試驗計劃與方案

 臨床試驗計劃應反映臨床試驗的整體思路及實施方法。藥物臨床試驗是一個有邏輯、有步驟的過程，早期試驗結果應用于指導后期臨床試驗設計。本資料應明確擬進行的臨床試驗各期的試驗目的，概述試驗方案要點，以反映臨床試驗的整體思路。以下提供了Ⅰ期人體耐受性試驗和Ⅱ期臨床試驗方案綜述格式和內(nèi)容撰寫要求，如需進行Ⅰ期人體藥代動力學試驗，試驗方案綜述格式和內(nèi)容可參照本指導原則撰寫。



 1．3．1 Ⅰ期人體耐受性試驗方案要點

 簡述試驗目的，受試者選擇，主要試驗方法，明確單次給藥初始劑量、最大劑量、劑量梯度及確定依據(jù)，多次給藥組組別設置、劑量、給藥方法、給藥時間確定的原則和方法，說明終止指標、觀測指標、觀測時點，預計可能出現(xiàn)的不良反應。



 1．3．2 Ⅱ期臨床試驗方案要點

 根據(jù)試驗目的和試驗具體內(nèi)容撰寫。如存在多個適應病癥，應分別撰寫；對于同一適應病癥，如存在針對不同試驗目的設計的多個試驗，也應分別撰寫。

 簡述試驗目的，納入標準和排除標準的關鍵內(nèi)容，診斷標準出處或依據(jù)，臨床試驗設計方法（例如假設檢驗類別、隨機化方法、盲法水平、樣本含量確定方法、對照藥物及選擇依據(jù)、進行劑量研究應說明不同劑量設置依據(jù)等），數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計學分析的原則，試驗藥物和對照藥物的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定，明確是否進行隨訪及相關規(guī)定，明確主要療效指標和次要療效指標，安全性指標，可能出現(xiàn)的不良反應，療效評價方法及依據(jù)。



 2．分析與評價

 以處方和適應病癥為關注重點，從立題目的、立題依據(jù)、臨床試驗方案的合理性和可行性等方面對申請注冊藥物進行客觀的綜合分析與評價。應特別關注與已上市用于相同適應病癥的品種比較，本品的臨床定位、優(yōu)點、特點及開發(fā)意義和價值。注意處方組成與擬選擇適應病癥病因、病機、治法之間的對應關系。所述結論應來源于文獻資料和前期已有的研究結果，應具體、客觀、具有邏輯性。關注臨床試驗方案的科學性，是否參考了藥學、藥效學、毒理學試驗結果及先期臨床研究結果，是否符合法規(guī)要求。



 （二）申請生產(chǎn)

 本部分內(nèi)容為支持新藥生產(chǎn)上市的所有臨床試驗資料的概要式總結。臨床試驗報告應作為重點內(nèi)容。需要提供臨床試驗設計、試驗過程、試驗結果的重要內(nèi)容，還需在此基礎上，對受試藥物的療效和安全性以及風險和受益之間的關系做出評價。



 臨床試驗一覽表

試驗編號

 試驗目的

 設盲水平

 對照情況

 療程

 主要指標

 完成例數(shù)

（試驗組/對照組）



試驗一

試驗二

試驗三

．．．．．．



















 1．主要研究內(nèi)容總結

 1．1．Ⅰ期臨床試驗概要

 1．1．1 人體耐受性試驗概要

 簡述受試者選擇標準。

 簡述試驗設計方法、試驗例數(shù)。

 單次給藥組：起始劑量、最大劑量、劑量梯度及確定依據(jù)；給藥方法；終止指標、觀測指標、觀測時點；給藥后各項指標觀察結果，出現(xiàn)的不良反應、異常檢測結果及原因分析。

 多次給藥組：劑量設置、給藥方法、療程及確定依據(jù)；終止指標、觀測指標、觀測時點；給藥后各項指標觀察結果，出現(xiàn)的不良反應、異常檢測結果及原因分析。

人體耐受性試驗結論：①安全劑量；②未發(fā)生不良反應（包括異常檢測結果）的劑量；③發(fā)生輕度不良反應（包括異常檢測結果）的劑量；④發(fā)生中度、重度不良反應（包括異常檢測結果）的劑量；⑤不良反應（包括異常檢測結果）的性質(zhì)、危害程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、有無前期征兆等；⑥推薦Ⅱ期臨床試驗的劑量和理由。



 1．1．2 人體藥代動力學試驗概要

 如進行了該項試驗,綜述格式和內(nèi)容可參照本指導原則撰寫。



 1．2．Ⅱ期臨床試驗概要、Ⅲ期臨床試驗概要

 Ⅱ期臨床試驗概要、Ⅲ期臨床試驗概要分別撰寫。同一期臨床試驗如存在多個適應病癥，也應分別撰寫；針對同一適應病癥的多個試驗，也應分別撰寫。每個臨床試驗撰寫內(nèi)容和格式如下。



 1．2．1 試驗目的

 具體說明本項試驗的受試對象、干預因素、主要效應指標，明確試驗要回答的主要問題，明確藥品在相關適應病癥治療中的定位。



 1．2．2 病例選擇

 診斷標準及來源；和/或中醫(yī)辨證依據(jù)；疾病分型（或分期、分度、分級）標準及來源。

納入病例標準。

 排除病例標準。



 1．2．3 試驗方法

 簡述臨床試驗總體設計類型和方法（例如,說明對照選擇依據(jù)，隨機化分組方法，設盲水平及選擇依據(jù)，樣本含量的計算方法以及計算過程中所用到的統(tǒng)計量的估計值及其來源、依據(jù)，如進行劑量研究，應說明不同劑量設置依據(jù)等）。

 簡述臨床試驗用藥物（包括對照藥）的給藥途徑、方法、劑量。

 說明臨床試驗用藥物（包括對照藥）來源、生產(chǎn)企業(yè)及批號。

 扼要說明療程及確定依據(jù)。

 簡述合并用藥規(guī)定。

 闡述療效指標,明確主要療效指標。

 闡述療效評價方法及依據(jù)。

 明確是否進行隨訪，簡述隨訪規(guī)定（包括隨訪目的、隨訪對象、隨訪指標、隨訪周期等）。

 簡述統(tǒng)計分析計劃、獲得最終結果的統(tǒng)計方法及確定依據(jù)。

 簡述針對易發(fā)生偏倚、誤差的環(huán)節(jié)與因素所采取的質(zhì)控措施。

 Ⅲ期臨床試驗過程中，如有對方案的修訂，說明并簡述理由。



 1．2．4 試驗結果

 說明試驗的入組、剔除、脫落病例情況（包括剔除、脫落的具體原因）以及統(tǒng)計分析中處理方法；有效性、安全性評價相關數(shù)據(jù)集。

 基線特征數(shù)據(jù)的組間均衡性分析結果。

 依從性分析結果，說明依從性狀況對試驗結局的影響。

 合并用藥、伴隨治療情況。

 有效性方面：

 主要療效指標評定結果。

 次要療效指標評定結果。

 應提供所有重要療效指標治療前后的組內(nèi)比較，以及試驗組與對照組之間的比較。

 隨訪結果分析。

 中心效應分析結果。

 可能對療效結果產(chǎn)生影響的相關因素分析（如病情、病程、合并癥、合并用藥、年齡等）

 安全性方面：

 對試驗過程中所出現(xiàn)的不良事件進行描述，包括人口學特征，不良事件發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重度、處理措施、結局，并進行因果關系分析和判斷。

 提供與安全性有關的實驗室檢查結果，包括：

 每項實驗室檢查病例數(shù)，治療前后發(fā)生異常改變頻數(shù)表（包括治療前正常治療后變?yōu)楫惓Ｒ约爸委熐昂缶惓煞N情況）。

 有意義的異常檢測結果、隨訪結果、處理和轉(zhuǎn)歸情況。

 根據(jù)專業(yè)知識，對異常改變加以分析，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關系進行討論。



 1．2．5 結論

 Ⅱ期臨床試驗結論：應以Ⅱ期臨床試驗結果為依據(jù)，對有關療效、安全性的重要結論進行簡明扼要的說明，對本品適應病癥及效應特點進行初步總結和分析，明確對Ⅲ期臨床試驗的建議。

 Ⅲ期臨床試驗結論：應以Ⅲ期臨床試驗結果為依據(jù)，對有關療效、安全性的重要結論進行簡明扼要的說明。應對本品療效、不良事件特點進行概括、總結。應清楚地闡明預期或非預期的不良反應，明確所有潛在的問題，例如有關檢測之間的不一致性、受試藥物臨床使用應當注意的問題、受試藥物療效分析中可能存在的局限性等。說明試驗結果的臨床意義。分析影響不良反應/事件發(fā)生頻率的可能因素（如時間依賴性、劑量或濃度、人口學特征等）。還應明確說明個別受試者或風險患者群的受益或特殊預防措施，及其對更進一步研究的指導意義。圍繞受試藥物的治療特點，提出可能的結論及臨床應用價值。



 2．分析與評價

 綜合所進行的各期臨床試驗，對試驗方法、結果以及受試藥物療效、安全性特點進行分析和評價。

以臨床試驗結果為依據(jù)，對試驗藥物有效性進行深入分析及評價，應綜合考慮以下因素：受試人群特征，包括人口統(tǒng)計學特征，疾病分級、其他潛在的重要變異，排除人群，特殊人群，討論受試人群和擬用人群的區(qū)別；病例入選情況，研究觀察周期，研究終點的選擇是否合理；研究結果的臨床價值/意義。

以臨床試驗結果為依據(jù)，對試驗藥物安全性進行分析及評價，特別注意不能肯定與試驗藥物無關的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸。分析受試藥物的可能的高風險人群。闡述安全性問題對受試藥物臨床廣泛應用的可能影響。

 綜合以上所有資料,對試驗藥物進行受益/風險分析和權衡，應闡明個體受試者和風險患者群可能的受益，討論可能發(fā)生的危險和潛在的問題，并盡可能明確可能有益的預防措施。

 簡述試驗設計以及試驗過程中存在的問題及對試驗結果的影響。

 根據(jù)以上綜合分析與評價結果，歸納出功能主治（適應癥）、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項等內(nèi)容。



 三、參考文獻

 1．國家食品藥品監(jiān)督管理局．《藥品注冊管理辦法》．2005年

 2．國家食品藥品監(jiān)督管理局．《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》．2003年



 四、著者

 《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則――臨床試驗資料綜述》課題研究組