• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2006]444號
• 【發(fā)布日期】2006-08-29
• 【生效日期】2006-08-29
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--藥理毒理研究資料綜述

化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--藥理毒理研究資料綜述

(國食藥監(jiān)注[2006]444號)





各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研發(fā)工作，保證藥物研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)、立題目的與依據(jù)、藥學(xué)研究資料綜述》、《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述、臨床試驗(yàn)資料綜述》和《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6個(gè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)你們，請參照執(zhí)行。





 附件：1．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)

 2．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――立題目的與依據(jù)

 3．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述

 4．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述

 5．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述

 6．已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年八月二十九日





化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述



 一、概述



 本指導(dǎo)原則是“化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則”中的一部分，內(nèi)容為對新藥注冊申報(bào)資料中藥理毒理研究資料綜述（《藥品注冊管理辦法》附件二申報(bào)資料項(xiàng)目16）撰寫格式與內(nèi)容的要求。



 本指導(dǎo)原則旨在通過規(guī)范藥理毒理研究資料綜述的撰寫，引導(dǎo)注冊申請人重視藥理毒理研究與立題依據(jù)的關(guān)系；藥理毒理研究中藥效學(xué)、藥代/毒代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)性；藥理毒理研究與藥學(xué)、臨床試驗(yàn)之間的關(guān)聯(lián)性。通過對藥物有效性和安全性的綜合評價(jià)，引導(dǎo)申請人在藥物研發(fā)過程中樹立綜合分析和評價(jià)的理念，提高藥理毒理申報(bào)資料的質(zhì)量，規(guī)范藥理毒理研究，進(jìn)而提高注冊效率。



 不同注冊分類藥物的藥理毒理研究資料綜述的撰寫，可根據(jù)法規(guī)要求、藥物特點(diǎn)和注冊階段等，在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上有所側(cè)重和取舍。



 藥理毒理研究資料綜述的內(nèi)容分為前言、藥理毒理研究總結(jié)、對研究的分析和評價(jià)、參考資料四部分。



 二、資料格式與內(nèi)容



 （一）前言



 前言部分主要介紹與藥理毒理研究和評價(jià)相關(guān)的藥物開發(fā)背景，一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：



 ●藥物活性成分的名稱（包括中文名和英文名）、結(jié)構(gòu)類型或特點(diǎn)。



 ●明確藥物臨床擬用適應(yīng)癥。簡述與藥物相關(guān)的疾病發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、病程、轉(zhuǎn)歸等，以及現(xiàn)有同類藥物的臨床使用概況。



 ●藥物可能的作用機(jī)制。



 ●簡述藥物本身或同類藥物在國內(nèi)外的研究開發(fā)進(jìn)展，以及在非臨床試驗(yàn)和臨床使用中出現(xiàn)的主要有效性和安全性問題。



 ●明確提出立題依據(jù)。



 ●藥物的劑型、規(guī)格。申請臨床試驗(yàn)的藥物應(yīng)簡述初擬的臨床方案以及與國內(nèi)外已上市同品種情況的比較。



 ●藥物的注冊申請人，注冊目的，注冊分類及需要特別強(qiáng)調(diào)的問題。



 （二）藥理毒理研究總結(jié)



 本部分是對支持注冊申請的藥理毒理研究和文獻(xiàn)資料的總結(jié)。注冊申請人應(yīng)按藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)的順序，依次總結(jié)各項(xiàng)試驗(yàn)和／或文獻(xiàn)資料的試驗(yàn)方案和主要結(jié)果。



 1、藥效學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 注冊申請人應(yīng)按照先體外研究、后體內(nèi)研究的順序簡要總結(jié)主要藥效學(xué)、作用機(jī)制研究及文獻(xiàn)資料。體外試驗(yàn)應(yīng)簡述試驗(yàn)方法、藥物濃度和主要試驗(yàn)結(jié)果。體內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)簡述動(dòng)物模型、給藥方案（包括劑量、途徑、頻率、期限等）以及主要試驗(yàn)結(jié)果。



 注冊申請人應(yīng)同時(shí)以表格的形式（見表1），總結(jié)藥效學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料的主要結(jié)果。



 表1.藥效學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料總結(jié)



 研究項(xiàng)目 試驗(yàn)系統(tǒng) 劑型或溶媒 劑量/濃度 給藥途徑 給藥期限和頻率 主要研究結(jié)果



 XX



 XX



 XX



 申請臨床試驗(yàn)時(shí)，對于已有國內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥物，還應(yīng)同時(shí)簡述臨床試驗(yàn)的有效性結(jié)果。



 2、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料的總結(jié)應(yīng)包括：經(jīng)確證的生物樣品分析方法、受試物的劑型或溶媒、試驗(yàn)動(dòng)物的種屬品系、給藥方案和試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果一般包括以下內(nèi)容：



 ● 吸收速度（達(dá)峰時(shí)間和峰濃度）和程度（藥時(shí)曲線下面積和生物利用度）、吸收與劑量的關(guān)系。



 ● 組織分布、血漿蛋白結(jié)合率和分布容積。



 ● 代謝途徑、主要代謝產(chǎn)物、與代謝相關(guān)的酶。



 ● 排泄的途徑和程度、清除率、半衰期，物料平衡。



 ● 藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)上的藥物相互作用。



 注冊申請人應(yīng)同時(shí)提供藥物濃度-時(shí)間曲線，以表格的形式列出主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以表格或圖形的形式表示藥物的組織分布。



 申請臨床試驗(yàn)時(shí)，對于已有國內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥物，還應(yīng)同時(shí)簡述臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果。



 3、毒理學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 注冊申請人應(yīng)按以下順序依次對毒理學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料進(jìn)行總結(jié)：



 ●一般藥理學(xué)（安全性藥理學(xué)）試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 ●急性毒性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 ●長期毒性（必要時(shí)包括毒代動(dòng)力學(xué)）試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 ●過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料



 ●復(fù)方制劑中多種成分毒性相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料



 ●致突變試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 ●生殖毒性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 ●致癌試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 ●依賴性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料



 體外試驗(yàn)總結(jié)應(yīng)包括試驗(yàn)方法、藥物濃度和主要試驗(yàn)結(jié)果。體內(nèi)試驗(yàn)總結(jié)應(yīng)包括試驗(yàn)動(dòng)物的種屬品系、給藥方案，及主要試驗(yàn)結(jié)果。



 同時(shí)，應(yīng)按照前述順序?qū)Χ纠韺W(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料結(jié)果按表2 格式進(jìn)行總結(jié)。



 表2.毒理學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料總結(jié)



 研究



 項(xiàng)目 試驗(yàn)系統(tǒng) 劑型或



 溶媒 給藥



 途徑 劑量/濃度 給藥期限和頻率 主要研究結(jié)果



 一般藥理學(xué)試驗(yàn)



 急性毒性試驗(yàn)



 注：表中研究項(xiàng)目并不是完全固定的，注冊申請人應(yīng)根據(jù)法規(guī)要求和品種特點(diǎn)適當(dāng)調(diào)整。



 申請臨床試驗(yàn)時(shí)，對于已有國內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥物，還應(yīng)同時(shí)簡述臨床試驗(yàn)的安全性結(jié)果。



 （三）對藥理毒理研究的綜合分析和評價(jià)



 本部分是在總結(jié)研究內(nèi)容和結(jié)果的基礎(chǔ)上，對研究項(xiàng)目選擇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)方法和結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)、客觀的分析和評價(jià)。重點(diǎn)評價(jià)試驗(yàn)方法的適用性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性、藥理毒理研究結(jié)果間的關(guān)聯(lián)性、藥理毒理研究結(jié)果與藥學(xué)和臨床之間的關(guān)聯(lián)性，進(jìn)而結(jié)合立題依據(jù)權(quán)衡藥物與現(xiàn)有臨床藥物相比的潛在效益/風(fēng)險(xiǎn)，判斷藥物能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)上市，并為其臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用提供信息。



 本部分內(nèi)容不是對各部分藥理毒理研究結(jié)果的復(fù)述，不應(yīng)將各部分資料的詳細(xì)摘要簡單組合，而應(yīng)充分體現(xiàn)注冊申請人對所申請藥物的綜合認(rèn)識。



 1、研究項(xiàng)目選擇的依據(jù)



 由于藥物特點(diǎn)、注冊階段等不同，注冊申請人提交的藥理毒理研究項(xiàng)目不一定與法規(guī)要求完全吻合。此時(shí)，注冊申請人應(yīng)從立題依據(jù)、藥物臨床適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)方案、用藥人群等方面提供依據(jù)，說明申報(bào)資料中研究項(xiàng)目選擇的合理性。



 2、藥物的有效性



 2.1 對試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法的評價(jià)



 注冊申請人應(yīng)對各項(xiàng)試驗(yàn)方法（試驗(yàn)?zāi)Ｐ?、主要檢測指標(biāo)和分析方法等）的適用性和可靠性進(jìn)行評價(jià)，闡明是否存在影響試驗(yàn)結(jié)果的因素。同時(shí)結(jié)合藥物特點(diǎn)和立題依據(jù)等評價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性。



 2.2 對結(jié)果的分析和評價(jià)



 注冊申請人應(yīng)分析藥物的藥效特點(diǎn)（起效和維持時(shí)間、作用強(qiáng)度、量效關(guān)系、有效劑量等）及可能的作用靶點(diǎn)和機(jī)制。根據(jù)有效性試驗(yàn)結(jié)果和相關(guān)臨床資料，預(yù)測藥物在臨床上的有效性，并結(jié)合立題依據(jù)評價(jià)其與現(xiàn)有藥物相比在有效性方面的潛在優(yōu)勢和不足。



 在分析和評價(jià)的過程中，一般應(yīng)關(guān)注以下問題：



 ●藥物的理化性質(zhì)、化學(xué)組成和雜質(zhì)等藥學(xué)方面的差異可能影響藥理毒理研究的結(jié)果。注冊申請人應(yīng)對非臨床有效性研究用受試物、臨床試驗(yàn)用藥物和上市藥品藥學(xué)方面的差異進(jìn)行比較，并評價(jià)上述差異可能對藥物非臨床和臨床有效性帶來的影響。



 ●注冊申請人應(yīng)分析不同藥效學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料之間、藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料之間的關(guān)系，以助于解釋藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果或闡明藥物的有效性特點(diǎn)。



 ●在某些情況下，不同試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料結(jié)果并不完全一致，此時(shí)注冊申請人應(yīng)闡明不同試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料結(jié)果之間的差異，并分析產(chǎn)生差異的原因及其對藥物有效性評價(jià)的影響。



 ●對于申請臨床試驗(yàn)的藥物，注冊申請人應(yīng)評價(jià)藥效學(xué)研究結(jié)果對臨床有效性的預(yù)測作用，以及與國內(nèi)外相同/同類藥物臨床有效性之間的相關(guān)性。對于申請生產(chǎn)上市的藥物，申請人還應(yīng)對在臨床試驗(yàn)期間獲得的非臨床有效性研究結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。



 3、藥物的安全性



 3.1 對試驗(yàn)設(shè)計(jì)和過程的評價(jià)



 注冊申請人應(yīng)說明毒理學(xué)試驗(yàn)是否執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。對于沒有執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》的部分試驗(yàn)，應(yīng)解釋原因，說明是否對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。同時(shí)結(jié)合藥物特點(diǎn)和立題依據(jù)等評價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性。



 3.2 對結(jié)果的分析和評價(jià)



 注冊申請人應(yīng)綜合分析藥物在試驗(yàn)動(dòng)物中的毒性靶器官或靶組織，毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度、動(dòng)態(tài)變化和可恢復(fù)性，并確定無毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）；預(yù)測藥物在臨床上可能的毒性靶器官或靶組織，毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度、可恢復(fù)性、動(dòng)態(tài)變化、監(jiān)測指標(biāo)，以及安全范圍等。并結(jié)合立題依據(jù)預(yù)測其與現(xiàn)有藥物相比在安全性方面的潛在優(yōu)勢和不足。



 在分析和評價(jià)過程中應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：



 ●注冊申請人應(yīng)對藥理毒理研究用受試物、臨床試驗(yàn)用藥物和上市藥品在理化性質(zhì)、化學(xué)組成和雜質(zhì)等藥學(xué)方面的差異進(jìn)行比較，評價(jià)這些差異可能對藥物非臨床和臨床安全性帶來的影響。



 ●注冊申請人應(yīng)分析不同毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料之間，毒理學(xué)和藥效學(xué)、藥代/毒代動(dòng)力學(xué)（暴露量和/或組織分布等）試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料結(jié)果之間的關(guān)系，以助于解釋毒理學(xué)研究結(jié)果或闡明藥物的安全性特點(diǎn)。



 ●在某些情況下，不同試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料結(jié)果并不完全一致，此時(shí)注冊申請人應(yīng)闡明不同試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料結(jié)果之間的差異，并分析產(chǎn)生差異的原因及其對藥物安全性評價(jià)的影響。



 ●對于申請臨床試驗(yàn)的藥物，注冊申請人應(yīng)根據(jù)毒理學(xué)研究結(jié)果，預(yù)測其臨床安全性，并評價(jià)其與相同/同類藥物臨床用藥安全性之間的相關(guān)性。對于申請上市的藥物，申請人還應(yīng)評價(jià)在臨床試驗(yàn)期間獲得的非臨床安全性研究結(jié)果。



 4、綜合評價(jià)



 注冊申請人應(yīng)結(jié)合藥物的藥學(xué)特點(diǎn)、推薦的臨床適應(yīng)癥和用藥人群，根據(jù)非臨床研究或已有的臨床試驗(yàn)信息，總結(jié)藥物在臨床試驗(yàn)或臨床使用中可能的有效性和安全性特點(diǎn)，評價(jià)立題的合理性。結(jié)合已有藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀，權(quán)衡藥物在臨床上的潛在效益/風(fēng)險(xiǎn)，判斷藥物能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)上市。



 注冊申請人應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)和已有藥理毒理信息等推薦臨床適應(yīng)癥，為臨床試驗(yàn)方案（如用藥劑量、用藥途徑、用藥頻率和期限等）提供相關(guān)信息，提示藥物在臨床上可能出現(xiàn)的安全性問題及需重點(diǎn)監(jiān)測的指標(biāo)，必要時(shí)限定臨床試驗(yàn)受試人群或上市后臨床使用人群。



 申請生產(chǎn)上市時(shí)，注冊申請人應(yīng)關(guān)注藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果之間的相關(guān)性；按相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，提供撰寫說明書所需的非臨床有效性和安全性信息。



 （四）參考資料



 藥理毒理研究資料綜述中引用申報(bào)資料數(shù)據(jù)和參考文獻(xiàn)處均應(yīng)注明。引用申報(bào)資料數(shù)據(jù)者，應(yīng)在正文引用處注明申報(bào)資料項(xiàng)目名稱和對應(yīng)頁碼；引用參考文獻(xiàn)者，應(yīng)在“參考資料”部分按引用順序列出參考文獻(xiàn)目錄。



 三、參考文獻(xiàn)



 1、U.S. Department of Health and Human Services & Food and Drug Administration：Guidance for Reviewers：Pharmacology/Toxicology Review Format. May, 2001.



 2、ICH/M4S: The CTD － Safety. August, 2001.



 四、著者



 《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組