• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2006]444號
• 【發(fā)布日期】2006-08-29
• 【生效日期】2006-08-29
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學(xué)藥物綜述資料的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則--藥學(xué)研究資料綜述

化學(xué)藥物綜述資料的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則--藥學(xué)研究資料綜述

(國食藥監(jiān)注[2006]444號)





各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研發(fā)工作，保證藥物研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價、立題目的與依據(jù)、藥學(xué)研究資料綜述》、《化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述、臨床試驗資料綜述》和《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6個研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)你們，請參照執(zhí)行。





 附件：1．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價

 2．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――立題目的與依據(jù)

 3．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述

 4．化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述

 5．化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗資料綜述

 6．已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年八月二十九日





化學(xué)藥物綜述資料的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述



 一、概述



 藥學(xué)研究是藥物研發(fā)的重要組成部分，是藥物進行安全性、有效性研究的基礎(chǔ)。藥學(xué)研究工作包括原料藥的制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究，制劑的劑型、處方和制備工藝研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性研究，以及直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇研究等幾個部分?！端帉W(xué)研究資料綜述》為《藥品注冊管理辦法》附件二中申報資料項目7，它是藥品注冊申請人對申報品種的整個藥學(xué)研究工作的總結(jié)、分析和自我評價。



 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)、規(guī)范《藥學(xué)研究綜述資料》的撰寫，以提高申報資料的質(zhì)量和注冊效率。



 本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分二個部分：原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容。



 本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品的注冊申報。對不同注冊分類的藥品，以及在不同的注冊階段，注冊申請人可根據(jù)具體情況在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上有所側(cè)重和取舍。



 二、原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容



 介紹所研制原料藥的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、非專利藥名或通用名、相關(guān)制劑及規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床試驗的適應(yīng)癥。



 （一）制備工藝研究



 1、簡述原料藥的制備工藝（包括化學(xué)方程式表示的合成路線、起始原料、關(guān)鍵的工藝步驟、三廢處理等）、工藝過程的控制方法和中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。



 2、簡述制備工藝驗證的過程和結(jié)果（包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)等），并對工藝進行自我評價（包括起始原料，反應(yīng)條件，終產(chǎn)品純化、工藝穩(wěn)定性、以及工業(yè)化生產(chǎn)的情況等）。



 3、簡述在研發(fā)過程中（特別是臨床試驗期間）主要工藝步驟的改變情況和結(jié)果，并對改變前后產(chǎn)品的質(zhì)量進行評價，同時說明進行非臨床研究、臨床試驗，以及生產(chǎn)樣品的質(zhì)量變化情況。



 4、簡述工藝過程中所使用的有機溶劑，提示殘留溶劑研究的內(nèi)容。



 5、簡述工藝過程中可能帶入到終產(chǎn)品中的雜質(zhì)，提示有關(guān)物質(zhì)研究的內(nèi)容。



 6、通過對原料藥制備工藝的研究，總結(jié)工藝的特點、關(guān)鍵點（關(guān)鍵中間體的質(zhì)量或關(guān)鍵的工藝參數(shù)等）和需注意的問題。



 （二）結(jié)構(gòu)確證研究



 1、簡述用于結(jié)構(gòu)確證研究樣品的精制方法、純度及其測定方法。



 2、簡述原料藥的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型特點（包括骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶溶劑/結(jié)晶水等），選擇的分析測試方法及解析結(jié)果，并進行綜合分析（如闡述特征結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)），推斷或驗證測試樣品的結(jié)構(gòu)。



 3、通過對化合物結(jié)構(gòu)的研究，總結(jié)化合物的結(jié)構(gòu)特點、理化常數(shù)和需注意的問題（如轉(zhuǎn)晶、消旋化、失水等）。



 （三）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂



 1、簡述質(zhì)量研究的內(nèi)容及其確定的依據(jù)（如，可根據(jù)原料藥質(zhì)量研究的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等進行分析）。



 2、簡述采用的分析方法和依據(jù)，以及方法驗證的內(nèi)容和結(jié)果。



 3、簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草與修訂的過程，以及各項目設(shè)置、方法及限度確定的依據(jù)。列表簡述非臨床研究、臨床試驗用樣品，以及工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵項目的實測結(jié)果，并闡述其質(zhì)量差異。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過程中需注意的問題。



 4、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目、測定方法和限度。



 5、簡述對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的溯源，制備、標(biāo)化方法及適用范圍。



 （四）穩(wěn)定性研究



 1、簡述穩(wěn)定性研究的設(shè)計和考察結(jié)果，包括樣品的批次、規(guī)模、包裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結(jié)果等。申報生產(chǎn)時還應(yīng)包括中試以上規(guī)模樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果。



 2、通過對穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析，全面評價產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬定貯藏條件、包裝材料或容器、有效期，以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。



 （五）直接接觸藥品的包裝材料或容器



 1、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。



 2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗結(jié)果，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果評價包裝材料或容器選擇的合理性。



 （六）綜合分析與評價



 圍繞質(zhì)量可控這一核心，對原料藥的藥學(xué)研究過程和結(jié)果進行全面的分析和評價。著重闡述各項藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性，以及與非臨床研究和/或臨床試驗用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性；說明所采用的工藝過程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。



 申報生產(chǎn)時還要簡述臨床試驗批件中要求說明或研究的相關(guān)問題及結(jié)果。



 （七）參考資料



 按正文中引用的順序列出相關(guān)的參考資料目錄。



 三、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容



 簡述制劑的通用名稱、劑型、規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床試驗的適應(yīng)癥。列出制劑完整的處方。



 （一）劑型、處方和制備工藝研究



 1、根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)（如溶解性、解離常數(shù)和穩(wěn)定性等）、生物學(xué)性質(zhì)（如藥效學(xué)、生物利用度和藥代動力學(xué)特點等），結(jié)合臨床擬用的適應(yīng)癥，簡述劑型和規(guī)格選擇的合理性。



 2、簡述處方篩選的依據(jù)、方法，內(nèi)容和結(jié)果。



 3、簡述制備工藝的依據(jù)、工藝過程，工藝驗證的內(nèi)容和結(jié)果（包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)、工業(yè)化生產(chǎn)的情況等），并對工藝進行自我評價（如工藝穩(wěn)定性，工業(yè)化生產(chǎn)的難易，是否能達到制劑的質(zhì)量指標(biāo)等）。



 4、簡述原輔料的來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。



 5、從處方前研究工作、處方的篩選與優(yōu)化，以及制備工藝研究等方面對劑型、處方和制備工藝進行綜合評價（如處方組成、主藥性質(zhì)，工藝條件等對制劑穩(wěn)定性和質(zhì)量指標(biāo)的影響等）。



 （二）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂



 1、簡述質(zhì)量研究的內(nèi)容及其確定依據(jù)（如，可根據(jù)原料藥的質(zhì)量控制指標(biāo)、劑型的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的特點、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等方面進行分析）。



 2、簡述采用的分析方法和依據(jù)，以及方法驗證的內(nèi)容和結(jié)果。



 3、簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草和修訂的過程，以及各項目設(shè)置、方法及限度確定的依據(jù)。列表簡述非臨床研究和臨床試驗用樣品，以及工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵項目的實測結(jié)果，并闡述其質(zhì)量差異。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過程中需注意的問題。



 4、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目、測定方法和限度。



 （三）穩(wěn)定性研究



 1、簡述穩(wěn)定性研究方法的設(shè)計和考察結(jié)果，包括樣品的批次、規(guī)模、包裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結(jié)果等。申報生產(chǎn)時還應(yīng)包括中試以上規(guī)模樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果。



 2、通過對穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析，全面評價產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬定貯藏條件、包裝材料或容器、有效期，以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。



 （四）直接接觸藥品的包裝材料或容器



 1、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。



 2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗結(jié)果，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果評價包裝材料或容器選擇的合理性。



 （五）綜合分析與評價



 圍繞質(zhì)量可控這一核心，對制劑的藥學(xué)研究過程和結(jié)果進行全面的分析和評價。著重闡述劑型選擇的合理性、各項藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性，以及與非臨床研究和/或臨床試驗用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性；說明所采用的工藝過程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。



 申報生產(chǎn)時還要簡述臨床試驗批件中要求說明或研究的相關(guān)問題及結(jié)果。



 （六）參考資料



 按正文中引用的順序列出相關(guān)的參考資料目錄。



 四、參考文獻



 1、ICH：Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.



 2、ICH：The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use：Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3：Quality.



 3、FDA：Guidance for industry ：Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application.



 4、FDA：Guidance for industry ：Format and content for the CMC section of an annual report.



 五、著者



 《化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組。