• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2008]271號
• 【發(fā)布日期】2008-06-03
• 【生效日期】2008-06-03
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

(國食藥監(jiān)注[2008]271號)





各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為做好過渡期品種集中審評工作，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》、《多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》、《中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》、《含瀕危藥材中藥品種處理原則》和《化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn)》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。





 附件：1．化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?

 2．多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?

 3．中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則?

 4．含瀕危藥材中藥品種處理原則?

 5．化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn)



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○八年六月三日





化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)



 一、制劑所用原料藥和輔料的來源、質(zhì)量控制

 《藥品注冊管理辦法》第二十五條規(guī)定：單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。附件2規(guī)定：申請制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。

 基于該規(guī)定，對存在以下情況的注冊申請將不予批準(zhǔn)：

 1．單獨申請注冊藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報生產(chǎn)時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；

 2．單獨申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的；

 3．制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請人申報，原料藥申請已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的；

 4．所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對于注射劑所用原輔料未按照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”、“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。



 二、劑型、規(guī)格的必要性和合理性

 1．藥品規(guī)格

 國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）》規(guī)定，藥品規(guī)格的確定必須符合科學(xué)性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。

 基于以上規(guī)定，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊申請將不予批準(zhǔn)：

 （1）所申請的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性的；

 （2）所申請的藥品規(guī)格雖為同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的；

 （3）除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性的。

 2．制劑劑型

 制劑劑型的選擇應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求，選擇劑型時應(yīng)綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性。注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑的無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便性等。

 基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊申請將不予批準(zhǔn)：

 （1）對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；

 （2）對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；

 （3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。

 三、原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)?；a(chǎn)的可行性

 （一）原料藥

 原料藥制備工藝的研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

 1．由于原料藥的質(zhì)量對制劑的質(zhì)量有重要影響，原料藥生產(chǎn)的過程控制又是原料藥質(zhì)量控制的重要組成部分，為保證原料藥和制劑的質(zhì)量，需要對原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分的研究并制定詳細(xì)、可靠的過程控制方法，主要包括對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對制備中間體的質(zhì)量控制，對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。

 對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 （1）對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻(xiàn)依據(jù)或相關(guān)的研究依據(jù)和科學(xué)合理解釋的；

 （2）采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的（注：不適用于原料藥為無機(jī)化合物的情況，以及市售游離酸/堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況）；

 （3）經(jīng)綜合評價認(rèn)為，研究資料和內(nèi)容存在嚴(yán)重缺陷，無法對原料藥生產(chǎn)工藝的合理性、可行性進(jìn)行評價的。

 2．由于原料藥的生產(chǎn)規(guī)模變化可能導(dǎo)致設(shè)備、工藝條件、操作參數(shù)等的變化，并可能導(dǎo)致原料藥質(zhì)量（例如雜質(zhì)、晶型等）的變化，因此，原料藥的制備工藝研究應(yīng)在一定制備規(guī)模下開展，所取得的研究數(shù)據(jù)（包括工藝條件、工藝參數(shù)、起始原料和中間體的質(zhì)量控制要求等）應(yīng)能直接用于或指導(dǎo)原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，用于質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的樣品的質(zhì)量也應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。

 對于原料藥的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。

 3．原料藥的制備工藝應(yīng)符合國家對環(huán)境保護(hù)的要求，盡可能避免使用有毒、嚴(yán)重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。

 對于工藝中使用了《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進(jìn)行替代研究或提供充分的文獻(xiàn)支持該溶劑的不可替代性的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。

 4．原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究應(yīng)符合《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求，所進(jìn)行的研究應(yīng)能夠根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點充分說明原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等。

 對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 （1）所進(jìn)行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等的；

 （2）研究方法不合理，研究結(jié)果不能充分說明原料藥結(jié)構(gòu)特征的。

 （二）制劑

 制劑研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。臨床試驗（含生物等效性試驗）用樣品的處方工藝應(yīng)與實際生產(chǎn)產(chǎn)品的處方工藝一致，現(xiàn)制備規(guī)模下的產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。如處方工藝發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的驗證研究。

 對于未按照該原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 1．處方設(shè)計明顯不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究以及安全性、有效性研究已經(jīng)提示藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性和有效性方面存在隱患或問題的，或申報處方與實際處方不一致的；

 2．處方中所用輔料存在安全性隱患的；

 3．工藝設(shè)計明顯不合理，也未提供科學(xué)可信的試驗結(jié)果予以支持的；

 4．注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定的；

 5．制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）過小，無法證明是否可以進(jìn)行工業(yè)化放大生產(chǎn)的。



 四、質(zhì)量研究項目的全面性、方法的科學(xué)性和可行性；與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性

 藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性原則，符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》等的常規(guī)要求，又要有針對性，要與所研制原料藥或制劑的特性、采用的制備工藝、穩(wěn)定性等相結(jié)合，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分反映藥品的特性和質(zhì)量情況。同時應(yīng)與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）進(jìn)行必要的質(zhì)量對比研究，重點是原料藥的晶型、原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為、特殊劑型藥物的釋放特性等。

 對于未按照上述指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 1．質(zhì)量研究內(nèi)容不全面，例如未結(jié)合藥品特點，對反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項目（如有關(guān)物質(zhì)等）進(jìn)行研究，且未合理說明原因的；

 2．主要質(zhì)控項目方法不合理、不可行，或方法學(xué)驗證不充分，例如與具體品種相關(guān)的檢測方法研究未參考相關(guān)指導(dǎo)原則如《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》、《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》等進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)驗證，且未合理說明原因的；

 3．多組分或純度較低的注射劑，未進(jìn)行必要的質(zhì)量對比研究，無法判斷與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品一致性的；注射劑及供注射用的原料藥未進(jìn)行必要的有關(guān)物質(zhì)對比研究，不能說明雜質(zhì)安全性的；注冊分類6的緩控釋等特殊制劑未進(jìn)行必要的釋放度對比研究，無法判斷與已上市產(chǎn)品一致性且未合理說明原因的；

 4．研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的。



 五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的全面性、檢測方法的科學(xué)性、限度的合理性（重點是溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量測定等項目的方法選擇和限度確定）

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，主要質(zhì)量指標(biāo)限度的確定應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，例如有關(guān)物質(zhì)限度的確定應(yīng)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，以保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量均一性。

 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝特點和安全性信息，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)的質(zhì)控項目和限度。盡量采用國內(nèi)外公認(rèn)的檢測方法，并進(jìn)行方法適用性驗證；對于新建檢測方法，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)驗證，限度設(shè)定應(yīng)有依據(jù)。

 六、穩(wěn)定性研究內(nèi)容、考察指標(biāo)的全面性，主要指標(biāo)檢查方法的可行性，樣品規(guī)模、考察時間的合理性

 穩(wěn)定性研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。提供的研究資料應(yīng)包括具體數(shù)據(jù)和相關(guān)圖譜。與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）相比穩(wěn)定性應(yīng)相當(dāng)或更好。

 對于未按照該指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 1．樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導(dǎo)原則要求，且未合理說明原因的；

 2．主要質(zhì)量指標(biāo)不全面或檢測方法不科學(xué)、考察時間點過少，試驗結(jié)果不能評價或不能真實反映藥品穩(wěn)定性的；

 3．研究結(jié)果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品，且未合理說明原因的。



 七、非臨床安全性研究的全面性、試驗設(shè)計的合理性和結(jié)果的可靠性

 化學(xué)藥物注冊分類5、6的安全性試驗內(nèi)容主要是特殊安全性試驗。特殊安全性試驗包括局部刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗，用于評價藥物經(jīng)非口服途徑使用，對用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和過敏性等）和/或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如過敏性和溶血性等）。也應(yīng)關(guān)注輔料和雜質(zhì)等帶來的安全性問題。

 《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報送特殊安全性試驗資料，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗。對于注射制劑，應(yīng)完成刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗；對局部用藥則需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗和/或過敏試驗，以評價產(chǎn)品的特殊安全性。相關(guān)制劑應(yīng)參照已經(jīng)頒布的《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展相應(yīng)的研究并提供包括試驗方法、過程以及病理照片等在內(nèi)的詳細(xì)的試驗報告。

 對于未按照上述指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 1．未按照《藥品注冊管理辦法》的要求完成相應(yīng)試驗，且未合理說明原因的；

 2．采用全新或新給藥途徑的輔料，或輔料用量超過限量，而未提供相關(guān)安全性試驗資料的；

 3．藥學(xué)資料提示有新的雜質(zhì)產(chǎn)生，而未提供相關(guān)安全性試驗資料的；

 4．普通制劑改特殊制劑，如緩控釋制劑，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過程發(fā)生變化，而未提供相關(guān)安全性試驗資料的；

 5．因試驗設(shè)計或試驗質(zhì)量及技術(shù)控制等問題（例如試驗動物不符合要求、試驗用藥物濃度低于臨床最高用藥濃度、給藥次數(shù)或給藥體積不合理、申報多個濃度規(guī)格產(chǎn)品而僅以低濃度樣品進(jìn)行試驗等），導(dǎo)致試驗結(jié)果數(shù)據(jù)不可靠，無法對試驗結(jié)果進(jìn)行評價的；

 6．試驗結(jié)果出現(xiàn)與上市產(chǎn)品不同的陽性結(jié)果，存在安全性隱患的。



 八、生物等效性研究設(shè)計的合理性、檢測方法的可行性、統(tǒng)計分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性

 生物等效性研究應(yīng)按照2005年3月頒布的《生物利用度及生物等效性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》開展相應(yīng)的研究，在針對以藥代動力學(xué)方法評價等效性的品種審評中應(yīng)關(guān)注以下三個方面的問題：

 1．合理的試驗設(shè)計是試驗結(jié)果可評價性的基本保證。生物等效性試驗應(yīng)根據(jù)藥品的特點，參照指導(dǎo)原則的基本要求進(jìn)行設(shè)計：

 （1）受試者選擇和/或受試者例數(shù)應(yīng)滿足試驗結(jié)果的評價要求；

 （2）應(yīng)采用隨機(jī)分組，交叉設(shè)計。如采用平行組設(shè)計時應(yīng)說明理由并同時關(guān)注受試者例數(shù)的相應(yīng)變化；

 （3）采用交叉設(shè)計時，應(yīng)有足夠的清洗期（一般應(yīng)大于7個消除半衰期）；

 （4）受試制劑處方、工藝生產(chǎn)規(guī)模，應(yīng)能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；

 （5）參比制劑的選擇應(yīng)符合《藥品注冊管理辦法》附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇；

 （6）給藥劑量的選擇應(yīng)有依據(jù)并符合臨床用藥的安全原則；

 （7）生物樣本采集時間點應(yīng)科學(xué)、合理，以真實反映藥物的體內(nèi)過程。

 對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，生物等效性試驗設(shè)計存在嚴(yán)重缺陷，導(dǎo)致等效性結(jié)果無法評價的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。

 2．生物樣本檢測方法的建立和驗證是生物等效性研究的重要內(nèi)容之一。應(yīng)提供詳細(xì)完整的方法學(xué)研究資料和樣本分析資料（包括20％受試者樣品測試的色譜圖復(fù)印件和相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖復(fù)印件）。對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)，存在下列問題的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 （1）生物樣本檢測方法學(xué)驗證不充分，無法對方法的可行性、可靠性進(jìn)行評價的；

 （2）所用分析方法不能滿足生物樣本檢測要求的。

 3．對試驗制劑是否與參比制劑生物等效的評價應(yīng)基于完整、可靠的試驗數(shù)據(jù)和正確的統(tǒng)計分析方法。對于存在以下情況，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 （1）因試驗數(shù)據(jù)不完整、不可靠，以及篡改數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理方法不正確、統(tǒng)計分析方法不合理等問題致使試驗結(jié)果無法評價的；

 （2）AUC0→t 和Cmax中任何一個參數(shù)的評價結(jié)果不能滿足指導(dǎo)原則中對等效性界值要求的。